Skull & Roses ist die Quintessenz des Bluffens, ein Spiel, bei dem alles im Kopf der Spieler ausgespielt wird. Jeder Spieler legt eine Karte verdeckt ab, dann legt jeder Spieler abwechselnd eine weitere Karte ab – bis jemand sich sicher genug fühlt, um zu erklären, dass er eine bestimmte Anzahl von Karten aufdecken kann und dabei nur Rosen erhält. Die anderen Spieler können ihn dann überbieten, indem sie sagen, dass sie noch mehr Karten aufdecken können. Der Höchstbieter muss dann die angegebene Anzahl an Karten aufdecken, beginnend mit seinen eigenen. Wenn er nur Rosen zeigt, gewinnt er; wenn er einen Totenkopf enthüllt, verliert er und muss eine seiner Karten aus dem Spiel nehmen. Wer zwei erfolgreiche Herausforderungen gewinnt, gewinnt das Spiel. Skull & Roses ist kein Glücksspiel; es ist ein Spiel des Pokerfaces und des Blickkontakts.

Skull & Roses Red bietet dieselbe Spielmechanik wie Skull & Roses, wobei der einzige Unterschied in alternativen Regeln besteht, die es jedem Spieler ermöglichen, zwei Motorradgangs zu kontrollieren. Sowohl Skull & Roses Red als auch Skull können einzeln gespielt werden, wobei jedes Spiel sechs verschiedene Motorradgangs enthält. Jedes Skull oder Skull & Roses Set kann mit einem anderen kombiniert werden, um Spiele mit mehr als sechs Spielern zu ermöglichen.