Pandemic: Iberia ist ein eigenständiges Spiel, das das Pandemic-System in einem historischen Gewand präsentiert. Als Mitglieder der Zweiten Königlichen Philanthropischen Expedition müssen die Spieler die Ausbreitung von vier Krankheiten verhindern. Die Spieler übernehmen sieben verschiedene Rollen, wie etwa die eines Landarztes oder Agronomen, und reisen zu verschiedenen Orten auf der Iberischen Halbinsel, um die jeweilige Krankheit zu erforschen. Sie reisen mit Kutsche, Boot und Zug, um den Menschen in Iberien zu helfen. Neben der Behandlung von Patienten und der Weitergabe von Wissen reinigen die Spieler auch die Wasserversorgung, um die Ausbreitung von Krankheiten zu verlangsamen, oder bauen ein Eisenbahnnetz auf, um die Reisen zwischen Krankenhäusern effizienter zu gestalten. Unabhängig davon, welchen Weg die Spieler einschlagen, gewinnen oder verlieren sie als Team.