Als Elsa von Frühlingfeld König Friedrich August II. von Sachsen ihre Erfindung vorstellte, hielten die Menschen sie für einen Trick. Sie nutzte das erst kürzlich isolierte Element Uran, um ein Gefäß mit Wasser zu erhitzen, und trieb mit dem entstehenden Dampf eine Maschine an, die das Uran durch einen von ihr „Atomisierung“ genannten Prozess aktiv hielt. Ihre Maschine, das Nucleum, läutete in den folgenden Jahrzehnten eine neue Ära des Wohlstands und der Energieversorgung ein. Sachsen entwickelte sich von einer kleinen Regionalmacht zum Zentrum der europäischen Wissenschaft und Technik. Nun, eine Generation später, verlangen die Fabriken immer noch nach mehr Energie und fordern, dass größere und noch mehr Nucleums gebaut, mehr Uran aus dem benachbarten Böhmen importiert und Eisenbahnstrecken sowie Stromleitungen durchs Land verlegt werden, um die gebändigte Kraft der Atome in Sachsens große Städte zu bringen. Erfinder, Ingenieure und Industrielle strömen an den sächsischen Hof und wetteifern darum, in dieser neuen industriellen Revolution eine führende Rolle zu übernehmen.

Nucleum ist ein anspruchsvolles Eurogame, in dem die Spieler die Rollen von Industriellen übernehmen und versuchen, während des durch die Erfindung und Verbreitung des Nucleums (eines Kernreaktors) ausgelösten wirtschaftlichen und technologischen Aufschwungs im Sachsen des 19. Jahrhunderts erfolgreich zu sein.

Die Spieler erhalten Siegpunkte, indem sie ihre Netzwerke ausbauen, städtische Gebäude errichten und mit Energie versorgen, Verträge sichern und Meilensteine erreichen (zufällig festgelegte Ziele für das Spielende). Außerdem erhält jeder Spieler einzigartige asymmetrische Technologien, die ihm beim Freischalten besondere Fähigkeiten verleihen. Das Spielgeschehen verläuft kontinuierlich: Die Spieler sind abwechselnd nacheinander am Zug, ohne Runden oder Phasen.