In Mexican Standoff zielen die Spieler — als Westernhelden, die sie sind — darauf ab, während der elf Runden des Spiels so viele Stiche wie möglich zu machen und gleichzeitig so viele Punkte wie möglich zu sammeln.

Anders als bei den meisten Spielen sind Karten mit niedrigerem Wert mehr wert, da das Deck weniger davon enthält. Die Spieler können sich gegenseitig sowie den Sheriff zum mexikanischen Duell herausfordern. Nach einem Duell bleibt nur ein Spieler übrig, und dieser Spieler nimmt gleichzeitig mehrere Stiche auf. Der Spieler, der ein Duell zum passendsten Zeitpunkt kämpft und die meisten Punkte sowie die höchste Anzahl an speziellen Banditenkarten sammelt, wird der Letzte sein, der steht, wenn das Spiel endet.