Caesar and Cleopatra ist ein Kartenspiel, bei dem die Spieler in die Rollen dieser beiden großen Anführer schlüpfen. Caesar möchte, dass Rom Ägypten erobert, während Kleopatra möchte, dass es unabhängig bleibt. Beide versuchen, römische Beamte von ihrer Sache zu überzeugen.

Die Spieler spielen abwechselnd und setzen ihre Agenten ein, d. h. sie spielen nummerierte Karten von 1 bis 5, um eine Gruppe römischer Beamter zu beeinflussen: Ädile, Quästoren, Senatoren, Prätorianer und Zensoren. Sie können weniger Agenten verdeckt oder mehr Agenten offen einsetzen. Außerdem können sie Aktionskarten wie Attentäter spielen, die gegnerische Agenten ausschalten, oder Kundschafter, die verdeckte Agenten enthüllen. Die Spieler können entscheiden, ob sie ihre Hand aus dem Agenten- oder dem Aktionskartendeck nachziehen möchten, aber sobald eines der Decks leer ist, haben sie keinen Zugriff mehr auf weitere Karten aus diesem Deck.

Nach dem Zug jedes Spielers wird eine Karte aus dem Abstimmstapel enthüllt, und die auf der Karte angegebene Gruppe von Beamten gibt ihre Stimme ab. Der Spieler, der bei dieser Gruppe die meisten Einfluss-Punkte hat, gewinnt einen Beamten aus dieser Gruppe für seine Sache und entfernt anschließend seinen stärksten Agenten aus diesem Stapel.

Das Spiel endet, wenn alle Beamten eine Seite gewählt haben. Der Spieler, der die meisten davon beeinflusst hat, gewinnt das Spiel, mit Bonuspunkten für die Mehrheit in jeder Gruppe und einigen einfachen geheimen Zielen.