Viele Jahre nach der Auseinandersetzung mit Van Helsing landete Dracula erneut in Whitby, England. Die Bürger von Whitby baten den Vampirjäger Professor Van Helsing um Hilfe. Wird Van Helsing Dracula besiegen, bevor dieser alle Einwohner in Vampire verwandelt?

In Dracula vs Van Helsing übernimmt jeder Spieler eine der beiden Titelfiguren. Van Helsing muss Dracula alle Lebenspunkte nehmen, um zu gewinnen. Verwandelt Dracula jedoch zuerst alle vier Einwohner desselben Bezirks in Vampire, gewinnt Dracula.

Das Spiel dauert höchstens fünf Runden. In jeder Runde ziehen die Spieler abwechselnd (beginnend mit Dracula) eine Karte und werfen sie anschließend ab oder tauschen sie gegen eine der fünf Karten auf ihrem Kartenständer aus, um die Fähigkeit der abgeworfenen Karte auszulösen. Es gibt acht verschiedene Kartentypen, jeder mit einem eigenen Effekt. Statt eine Karte zu ziehen (und abzuwerfen), kann ein Spieler das Ende der Runde ausrufen. Diese Aktion ist nur möglich, wenn mindestens sechs Karten auf dem Ablagestapel liegen. Nachdem der Gegner noch einen letzten Zug gemacht hat, endet die Runde; andernfalls endet sie, sobald der Kartenstapel leer ist.

Am Ende einer Runde vergleichen die Spieler die fünf Karten auf ihren Kartenständern. Jede Karte entspricht einem der fünf Bezirke auf dem Spielplan. Hat Dracula die Karte mit dem höheren Wert, wird einer der Menschen in diesem Bezirk in einen Vampir verwandelt; hat Van Helsing die höhere Karte, verliert Dracula einen Lebenspunkt. Sobald eine der Siegbedingungen erfüllt ist, endet das Spiel sofort.